La storia dell'ateneo cagliaritano è caratterizzata da momenti altalenanti di grave difficoltà, che non ne hanno, però, impedito lo sviluppo in un arco di ben quattro secoli. I primi documenti attestanti la fondazione risalgono per l'esattezza al 12 febbraio 1607, quando con bolla del Pontefice Papa Paolo V Borghese venne fondato uno Studio Generale, secondo cui dovevano essere impartiti gli insegnamenti delle lettere ebraiche, latine e greche, della filosofia e della scienza, della medicina e delle arti liberali. Fu soltanto in seguito che Filippo III, sovrano di Spagna, concesse il Privilegio di Fondazione nell'ottobre del 1620. L'Università cagliaritana cominciò a funzionare secondo gli schemi di quelle spagnole di Valladolid, Salamanca, e Lerìda con cattedre in discipline teologiche, filosofiche, giuridiche e in medicina.
L'Università fu messa sotto la protezione dell'Immacolata, dei Santi Ilario, Lucifero ed Eusebio, che ancora oggi sono visibili nell'iconografia ufficiale dell'ateneo e anche nel logo di Unica. Per quanto riguarda la gestione degli organi, spettava all'Arcivescovo il potere di conferire titoli e assegnare le funzioni, compresa la carica di Rettore, che venne presto impugnata dall'amministrazione comunale. Altri organi furono il Provvisorio Generale, il Sindaco d'Ateneo, il Corpo Accademico, i Collegi e le Giunte di Facoltà. Venivano rilasciati tre gradi di titoli: il baccelierato, la licenziature e il dottorato. Si procedette così con gravi difficoltà economiche poiché gli Stamenti non versavano i loro contributi.
Fu solo nel 1755, con Carlo Emanuele III che si procedette ad un serio rinnovo dell'ateneo. Il Governo fu affidato non più al Rettore ma ad un Collegio formato dall'Arcivescovo, dal Consigliere Capo della città, dal Reggente la Reale Cancelleria, dai Prefetti e dal Censore. Il rilancio avvenne nella prima metà dell'Ottocento per merito di Carlo Felice, con l'istituzione di nuove cattedre, soprattutto nell'ambito della medicina, ma anche della geometria e dell'agrimensura.
Nonostante ciò ben presto l'ateneo precipitò tra le università di seconda categoria sino al 1902, quando, grazie all'intervento di Ottone Bacaredda, allora sindaco di Cagliari si giunse al pareggiamento, che fu definitivamente consolidato nel 1923 con la Riforma Gentile. Dal secondo dopoguerra l'Ateneo ha conosciuto un lungo sviluppo da allora mai interrotto sino ai nostri giorni.
